Hallmarks del envejecimiento: el marco biológico de la medicina de la longevidad

En 2013, Carlos López-Otín, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano y Guido Kroemer publicaron en Cell una síntesis que reorganizó la biología del envejecimiento: The Hallmarks of Aging. El trabajo identificaba nueve procesos celulares y moleculares que, en conjunto, explican el deterioro funcional asociado a la edad. Se ha convertido en uno de los artículos más citados de la biomedicina contemporánea y en la referencia conceptual de la gerociencia.

Rueda de los 14 hallmarks del envejecimiento

Los 14 hallmarks del envejecimiento según el marco vigente, agrupados en primarios, antagónicos, integradores y psicosocial. Basado en López-Otín et al. (2023) y Kroemer et al. (2025), Cell. Elaboración propia.

En 2023, los mismos autores ampliaron el marco a doce hallmarks. En 2025, un consenso internacional encabezado por Kroemer y López-Otín, con la participación de Andrea Maier, Ana María Cuervo, Vadim Gladyshev, Luigi Ferrucci y Eric Verdin, entre otros, incorporó dos más: los cambios en la matriz extracelular y el aislamiento psicosocial. El marco vigente consta, por tanto, de catorce hallmarks. Esta página describe cada uno de ellos, su base mecanística, los biomarcadores disponibles para evaluarlos y las intervenciones con mayor respaldo empírico, así como las líneas de investigación más recientes.

1. Qué es un hallmark del envejecimiento

Para que un proceso se considere hallmark debe cumplir tres criterios:

Manifestación dependiente de la edad: el proceso se altera progresivamente con el envejecimiento.
Aceleración experimental: su potenciación experimental acelera el envejecimiento.
Desaceleración terapéutica: su atenuación experimental ralentiza, detiene o revierte el envejecimiento.

El tercer criterio es el más exigente y el de mayor relevancia clínica, porque convierte cada hallmark en una diana terapéutica potencial.

2. Organización jerárquica

Los hallmarks se agrupan en tres categorías funcionales:

Primarios: causas iniciales del daño celular. Inestabilidad genómica, desgaste telomérico, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis y deterioro de la autofagia.
Antagónicos: respuestas al daño que resultan protectoras en intensidad moderada y perjudiciales cuando se cronifican o exacerban. Desregulación de la detección de nutrientes, disfunción mitocondrial y senescencia celular.
Integradores: consecuencias sistémicas que surgen cuando los mecanismos homeostáticos no compensan el daño acumulado. Agotamiento de células madre, comunicación intercelular alterada, inflamación crónica, disbiosis y, desde 2025, cambios en la matriz extracelular.

El aislamiento psicosocial trasciende el plano celular y se trata en una sección propia.

Los hallmarks no actúan de forma aislada. Como subrayan Kroemer y colaboradores, más que vías independientes representan distintos puntos de entrada para manipular experimentalmente el envejecimiento biológico. La señalización por insulina/IGF-1, por ejemplo, forma parte de la desregulación de la detección de nutrientes y es a la vez una de las principales vías inhibidoras de la autofagia. Las citocinas secretadas por las células senescentes inducen la expresión de CD38, una enzima que degrada el NAD+; el descenso de NAD+ favorece a su vez alteraciones epigenéticas, inestabilidad genómica y agotamiento de células madre. Esta interdependencia explica por qué algunas intervenciones, como el ejercicio físico, actúan simultáneamente sobre varios hallmarks.

3. Hallmarks primarios

3.1. Inestabilidad genómica

El ADN está sometido de forma continua a agresiones exógenas (radiación, agentes químicos) y endógenas (errores de replicación, especies reactivas de oxígeno). Con la edad se acumulan mutaciones somáticas, roturas de doble cadena, reordenamientos cromosómicos y activación de elementos transponibles, mientras disminuye la eficiencia de los sistemas de reparación. Los síndromes progeroides humanos, como el de Werner o el de Hutchinson-Gilford, se deben en su mayoría a defectos en la reparación del ADN o en la estructura de la envoltura nuclear, lo que respalda el papel causal de este hallmark.

Biomarcadores: carga mutacional somática, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), marcadores de daño como γ-H2AX u 8-OHdG.

3.2. Desgaste telomérico

Los telómeros son secuencias repetitivas que protegen los extremos de los cromosomas. La ADN polimerasa no replica por completo estos extremos, por lo que se acortan con cada división celular en ausencia de telomerasa. Por debajo de una longitud crítica, la célula activa una respuesta de daño al ADN que conduce a senescencia o apoptosis. El estrés oxidativo, la inflamación crónica y el estrés psicológico sostenido aceleran este proceso.

Biomarcadores: longitud telomérica leucocitaria por qPCR o Flow-FISH. Su utilidad individual es limitada: un metaanálisis de 743.019 individuos mostró una gran variabilidad entre personas de la misma edad, y su descenso en adultos mayores no predice la pérdida de capacidad funcional.

3.3. Alteraciones epigenéticas

El epigenoma comprende la metilación del ADN, las modificaciones postraduccionales de las histonas, la remodelación de la cromatina y los ARN no codificantes. Con la edad, estos patrones se erosionan: se pierde heterocromatina, se desregula la expresión génica y se difumina la identidad celular. Según la teoría de la pérdida de información epigenética, este proceso podría ser una causa central del envejecimiento. Yücel, Molière y Gladyshev han propuesto en 2026 una formulación más precisa: el desarrollo embrionario escribe la identidad celular mediante programas de cromatina de alta fidelidad, mientras que su mantenimiento posterior es imperfecto, lo que genera una deriva predecible que se acumula con el tiempo. La mayor parte de la ganancia de metilación asociada a la edad se concentra en regiones reguladas por el complejo represor Polycomb 2 (PRC2). La reprogramación celular parcial mediante factores de Yamanaka ha demostrado en modelos murinos que esta erosión es, al menos en parte, reversible.

Biomarcadores: relojes epigenéticos de primera generación (Horvath, Hannum), de segunda generación (PhenoAge, GrimAge) y de tercera generación (DunedinPACE, que estima el ritmo de envejecimiento).

3.4. Pérdida de proteostasis

La proteostasis es el conjunto de mecanismos que garantizan el correcto plegamiento, la función y la degradación de las proteínas: chaperonas moleculares, sistema ubiquitina-proteasoma y vías lisosomales. Su deterioro con la edad provoca la acumulación de proteínas mal plegadas y agregados. Las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y las cataratas son manifestaciones características de este hallmark.

Biomarcadores: en investigación. En el contexto neurológico, proteína tau fosforilada y β-amiloide en plasma y líquido cefalorraquídeo.

3.5. Deterioro de la autofagia

La autofagia es el conjunto de vías por las que la célula degrada en el lisosoma componentes dañados: orgánulos, agregados proteicos y patógenos. Se incorporó como hallmark independiente en 2023 por la solidez de la evidencia: su inhibición genética acelera el envejecimiento y su activación prolonga la vida en múltiples especies. Su restauración mejora además otros hallmarks: elimina mitocondrias disfuncionales, reduce la activación de los inflamasomas y refuerza la barrera intestinal. Un estudio de 2026 del laboratorio de Ana María Cuervo ha mostrado que el declive de la autofagia mediada por chaperonas, una forma selectiva de autofagia, impide que los macrófagos eliminen las células senescentes, y que su activación farmacológica reduce la carga senescente en modelos murinos. La restricción calórica, el ayuno, el ejercicio y la espermidina son sus inductores mejor caracterizados.

Biomarcadores: no existe todavía un ensayo estandarizado para medir el flujo autofágico ex vivo en humanos.

4. Hallmarks antagónicos

4.1. Desregulación de la detección de nutrientes

La célula integra la disponibilidad de nutrientes mediante cuatro vías principales: insulina/IGF-1, mTOR, AMPK y sirtuinas. La hiperactivación crónica de las vías anabólicas (insulina/IGF-1, mTOR) acelera el envejecimiento, mientras que la activación de las vías que detectan escasez (AMPK, sirtuinas) lo ralentiza. La inhibición de mTOR con rapamicina es la intervención farmacológica que ha prolongado la vida de forma más reproducible en mamíferos.

Biomarcadores: insulina en ayunas, HOMA-IR, hemoglobina glicosilada, IGF-1.

4.2. Disfunción mitocondrial

Con la edad, las mitocondrias acumulan mutaciones en su ADN, reducen su capacidad de producir ATP, incrementan la generación de especies reactivas de oxígeno y pierden eficiencia en los procesos de renovación (biogénesis y mitofagia). La consecuencia es un déficit energético que afecta en mayor medida a los tejidos de alta demanda, como el músculo, el corazón y el cerebro. El entrenamiento aeróbico, en particular el de intensidad moderada, es la intervención con mayor evidencia para preservar la función mitocondrial en humanos.

Biomarcadores: VO2 máx, lactato en esfuerzo, espectroscopia de fosfocreatina por resonancia magnética.

4.3. Senescencia celular

La senescencia es un estado de detención irreversible del ciclo celular en respuesta al daño. Inicialmente protege frente a la transformación tumoral, pero las células senescentes se acumulan con la edad y secretan un conjunto de citocinas, quimiocinas y proteasas, el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que induce inflamación y daño en el tejido circundante. La eliminación selectiva de células senescentes con fármacos senolíticos, como la combinación de dasatinib y quercetina, mejora múltiples parámetros de salud en modelos animales y se encuentra en ensayos clínicos iniciales. Su detección es compleja, porque la senescencia es muy heterogénea según el tipo celular y el estímulo; firmas transcriptómicas recientes como SenFlag (2026) permiten identificarla en datos de célula única en tejidos de ratón y humanos.

Biomarcadores: p16INK4a y p21 (CDKN1A) en linfocitos T, componentes del SASP en plasma (IL-6, GDF15). Ninguno está validado para uso clínico rutinario.

5. Hallmarks integradores

5.1. Agotamiento de células madre

La capacidad regenerativa de los tejidos depende de sus reservorios de células madre. Con la edad, estas células disminuyen en número, pierden capacidad de autorrenovación y muestran sesgos de diferenciación; en el sistema hematopoyético, por ejemplo, se desplazan hacia el linaje mieloide. Las consecuencias son la inmunosenescencia, la sarcopenia y una reparación tisular más lenta.

Biomarcadores: cociente mieloide/linfoide, hematopoyesis clonal.

5.2. Comunicación intercelular alterada

El envejecimiento altera la señalización endocrina, neuroendocrina y paracrina entre células y órganos. Disminuyen hormonas como la testosterona, los estrógenos o la hormona de crecimiento; se modifica la composición de factores circulantes, y se deteriora la vigilancia inmunitaria. Los experimentos de parabiosis heterocrónica, en los que se comparte la circulación entre animales jóvenes y viejos, demuestran que los factores sistémicos pueden rejuvenecer o envejecer los tejidos.

Biomarcadores: perfil hormonal, proteómica plasmática, relojes proteómicos de órgano.

5.3. Inflamación crónica

El envejecimiento se acompaña de un estado inflamatorio sistémico de bajo grado y persistente, denominado inflammaging. Su origen es multifactorial: células senescentes, disbiosis, adiposidad visceral, infecciones crónicas y desregulación del inflamasoma. Se asocia con aterosclerosis, diabetes tipo 2, neurodegeneración, cáncer y sarcopenia, y actúa como hallmark integrador de los demás. Su medición requiere integrar múltiples parámetros, ya que ningún marcador aislado lo representa por completo.

Biomarcadores: proteína C reactiva ultrasensible, IL-6, TNF-α, reloj inflamatorio iAge.

5.4. Disbiosis

La microbiota intestinal pierde diversidad con la edad, se reducen las especies productoras de ácidos grasos de cadena corta y aumentan las proinflamatorias. La alteración de la barrera intestinal favorece la translocación de productos bacterianos a la circulación, lo que alimenta la inflamación sistémica. Se incorporó como hallmark en 2023: el trasplante de microbiota de animales jóvenes a viejos mejora parámetros de salud y prolonga la vida en modelos experimentales.

Biomarcadores: secuenciación del microbioma, diversidad alfa, marcadores de permeabilidad intestinal.

5.5. Cambios en la matriz extracelular (incorporado en 2025)

La matriz extracelular es la red de colágeno, elastina, proteoglicanos y ácido hialurónico que sostiene los tejidos y regula el comportamiento de las células que alberga. Con la edad pierde viscoelasticidad de forma progresiva en todo el organismo: el colágeno se entrecruza y se rigidiza, la elastina se fragmenta y se acumulan productos de glicación avanzada. Estos cambios contribuyen a la fibrosis, como causa o como consecuencia del envejecimiento, y afectan a la homeostasis mitocondrial, a la senescencia y al agotamiento de células madre.

La evidencia que justificó su inclusión procede en parte de la rata topo desnuda, un roedor excepcionalmente longevo. La transferencia a ratones de su gen de la hialuronano sintasa 2 (Has2), que produce ácido hialurónico de muy alto peso molecular, prolongó la esperanza de vida y de salud de los animales, redujo la incidencia de cáncer espontáneo y la inflamación, y preservó la función musculoesquelética y la barrera intestinal. En 2026, el análisis de más de 11.000 transcriptomas de cuatro especies de mamíferos identificó la organización de la matriz extracelular como uno de los módulos universales del envejecimiento y la mortalidad.

Biomarcadores: rigidez arterial (velocidad de onda de pulso), marcadores circulantes de recambio de colágeno, elasticidad cutánea, autofluorescencia cutánea de productos de glicación avanzada.

6. Aislamiento psicosocial (incorporado en 2025)

El decimocuarto hallmark reconoce que el envejecimiento no depende solo de procesos celulares. El envejecimiento se acompaña con frecuencia de una exclusión progresiva de la vida social, asociada a la pérdida de capacidad física, cognitiva y sensorial. El debilitamiento de los vínculos sociales y afectivos, junto con sus consecuencias psicológicas y psiquiátricas (ansiedad, depresión, soledad y alteraciones del sueño), es en sí mismo patógeno, probablemente por la activación crónica de las respuestas neuroendocrinas al estrés. En su trabajo de 2025 en Geromedicine, López-Otín y Kroemer amplían su denominación a «aislamiento psicosocial y enfermedad mental» para incluir explícitamente el papel de los factores psiquiátricos.

Cumple los tres criterios del marco. El aislamiento social se asocia con un aumento de la mortalidad por todas las causas comparable al de factores de riesgo clásicos. En ratones, la interacción social entre animales adultos y viejos mejora los sistemas homeostáticos y prolonga la longevidad saludable de los segundos. En humanos, un ensayo clínico aleatorizado demostró que la rehabilitación psicosocial en grupo de personas mayores con soledad no solo mejora la salud percibida, sino que reduce la mortalidad.

Evaluación: escalas validadas de soledad y apoyo social (UCLA Loneliness Scale, Lubben Social Network Scale), cribado de depresión y ansiedad. La falta de apoyo social ya se considera un marcador pronóstico en guías clínicas, como la de la ASCO para pacientes oncológicos de edad avanzada.

7. Exposoma y determinantes sociales: el contexto de los hallmarks

Los hallmarks biológicos no operan en el vacío. Interactúan con factores ambientales, conductuales y psicológicos que determinan la heterogeneidad de las trayectorias de envejecimiento entre personas.

Eileen Crimmins propuso en 2020 cinco «hallmarks sociales del envejecimiento»: nivel socioeconómico bajo a lo largo de la vida, adversidad en la infancia y en la edad adulta, pertenencia a un grupo minoritario, conductas de salud adversas y estados psicológicos adversos. En una muestra representativa de adultos estadounidenses mayores de 56 años, estos factores explicaban una parte sustancial de las diferencias en capacidad física, cognición y multimorbilidad, incluso tras ajustar por un amplio conjunto de biomarcadores. López-Otín y Kroemer integran estos determinantes en su marco de 2025 junto a los catorce hallmarks biológicos, sin considerarlos hallmarks en sentido estricto.

La exposición ambiental pertenece a este mismo plano. La exposición crónica a partículas PM2.5, metales pesados, disruptores endocrinos y pesticidas genera estrés oxidativo, inflamación y acortamiento telomérico, altera la autofagia y la proteostasis, y acelera de forma medible los relojes epigenéticos. No es un hallmark, sino un acelerador externo de varios de ellos.

8. Fronteras de la investigación (2026)

El marco se concibió como una lista abierta. A fecha de esta actualización, en 2026 no se ha incorporado ningún hallmark nuevo al consenso, que sigue en catorce. La novedad conceptual más relevante del año es la propuesta de la deriva mesenquimal, publicada en Cell en mayo de 2026 (Lu, J.Y. et al.): un proceso por el que las células pierden progresivamente su identidad de linaje y adquieren rasgos mesenquimales. Los autores no la plantean como un hallmark adicional, sino como un marco convergente que integra los existentes, ya que la deriva surge de varios hallmarks y a la vez los refuerza. La reprogramación parcial la revierte en modelos experimentales, lo que la sitúa como posible diana terapéutica que actuaría sobre varios hallmarks a la vez. Coincide con la propuesta de Yücel y Gladyshev descrita en el apartado 3.3: ambas sitúan la pérdida de identidad celular en el centro del envejecimiento. La investigación reciente apunta además en varias direcciones:

Arquitectura modular del envejecimiento. Tyshkovskiy, Gladyshev y colaboradores integraron en 2026 más de 11.000 transcriptomas de más de 25 tejidos de ratón, rata, macaco y ser humano. Identificaron firmas universales del envejecimiento y la mortalidad, entre ellas los genes CDKN1A y LGALS3, cuyos niveles proteicos se asociaron con mortalidad y multimorbilidad en el UK Biobank. El envejecimiento se organiza en módulos (inflamación, señalización por interferón, función mitocondrial, modificación de la cromatina y organización de la matriz extracelular), y sus relojes específicos muestran que las intervenciones actúan de forma selectiva: las enfermedades crónicas aceleran sobre todo el módulo inflamatorio, mientras que la restricción calórica actúa sobre los módulos mitocondrial y metabólico.
Remodelación lipídica como posible nuevo hallmark. Un estudio publicado en Nature Aging en octubre de 2026 identifica el alargamiento de las cadenas de los lípidos de membrana como un rasgo conservado del envejecimiento en ratones, nematodos, moscas y seres humanos, revertido por la restricción dietética. La reducción del regulador Plb1 revierte el alargamiento y prolonga la vida en C. elegans. Los autores lo proponen como hallmark; su incorporación formal requerirá confirmación en mamíferos.
Reposicionamiento farmacológico por hallmark. Un trabajo de 2026 de los laboratorios de Barabási y Gladyshev ha mapeado 2.358 genes asociados a la longevidad sobre el interactoma humano y ha evaluado 6.442 compuestos según su proximidad a cada hallmark, lo que permite priorizar fármacos ya aprobados como candidatos a gerofármacos.

9. De los hallmarks a la práctica clínica

El valor clínico del marco reside en que transforma el envejecimiento en un conjunto de procesos medibles y, en parte, modificables. Kroemer y colaboradores lo sitúan en el origen de la geromedicina de precisión: intervenciones adaptadas a cada persona según su perfil genético, sus biomarcadores ómicos, clínicos y digitales de envejecimiento, su perfil psicosocial y sus exposiciones.

Las intervenciones con mayor respaldo actúan sobre varios hallmarks a la vez:

Ejercicio físico: función mitocondrial, detección de nutrientes, autofagia, inflamación, senescencia y agotamiento de células madre en el músculo.
Nutrición y patrón temporal de ingesta: detección de nutrientes, autofagia, microbiota e inflamación.
Sueño: proteostasis cerebral (aclaramiento gliinfático), reparación del ADN y regulación endocrina.
Conexión social y salud mental: aislamiento psicosocial, inflamación y eje del estrés.
Reducción de la exposición ambiental: epigenética, senescencia e inflamación.
Farmacología en investigación: rapamicina y análogos (mTOR), metformina (detección de nutrientes), senolíticos (senescencia), precursores de NAD+ (función mitocondrial), y en fase preclínica, la reprogramación celular parcial (alteraciones epigenéticas).

El principal límite actual es la medición. Para la mayoría de los hallmarks no existen todavía biomarcadores clínicos validados, ni ensayos estandarizados con replicación entre laboratorios, que permitan cuantificar su estado en un individuo y monitorizar la respuesta a una intervención. Los relojes modulares y de órgano son, por ahora, la vía más prometedora para resolverlo.

10. Hallmarks: lenguaje y mapa

Los hallmarks del envejecimiento proporcionan un lenguaje común para investigadores y clínicos, y un mapa de dianas terapéuticas. Su evolución de nueve a catorce marcas refleja una comprensión más amplia del envejecimiento: un proceso regulado por mecanismos moleculares y celulares, pero también por la estructura de los tejidos, las relaciones sociales y el entorno. Los propios autores advierten de que el marco está por definición en permanente actualización. Integrarlo en la práctica clínica exige evaluar a la persona en todas esas dimensiones.

Referencias

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